Description
Book SynopsisIn seinem Buch zur pharmazeutischen Mikrobiologie geht Michael Rieth, promovierter Mikrobiologe mit langjähriger Erfahrung in mikrobiologischer Qualitätsprüfung in der pharmazeutischen Industrie, auf alle Aspekte dieses für die Pharmaproduktion unentbehrlichen Gebietes ein. Schwerpunkte sind Methoden der Qualitätskontrolle, das Umgebungsmonitoring in der Pharma- und Chemieproduktion sowie die Betriebshygiene. Der Fokus liegt auf bakteriologischen Verfahren einschließlich der mikrobiologischen Schnellmethoden; daneben werden aber auch Zellkulturmethoden und Tiermodelle behandelt. Für die zweite Auflage wurden unter anderem die Themen "Low Endotoxin Recovery" und Maskierung / Demaskierung von Endotoxinen neu aufgenommen. Wo immer möglich, werden die Bezüge zu den neuesten Ausgaben der europäischen und US-amerikanischen Arzneibücher hergestellt.
Trade Review?Das Handbuch ?Pharmazeutische Mikrobiologie. Qualitätssicherung, Monitoring, Betriebshygiene? bietet alles, was man für eine kontaminationsfreie Arzneimittelproduktion wissen muss.?
Phpro ? Pharma Produktion Verpackung Management (02/2018)
"Dieses Handbuch bietet alles, was man für eine kontaminationsfreie Arzneimittelproduktion wissen muss."
LABORPRAXIS (01.12.2017)
"Die Neuauflage berücksichtigt alle relevanten Änderungen in den nationalen und internationalen Vorschriften sowie Methoden des Fachgebiets."
CHEManager (23.10.2018)
"In dem Buch wird auf alle Aspekte des für die Pharmaproduktion unentbehrlichen Gebietes der Qualitätssicherung eingegangen."
Allgemeines Ministerialblatt der Staatsregierung Bayern (22.12.2017)
Table of ContentsVorwort zur zweiten Auflage xiii
Vorwort zur ersten Auflage xv
Abkürzungen xvii
1 Einführung in die Mikrobiologie 1
1.1 Historisches 2
1.2 Bedeutung 3
1.3 Mikroorganismengruppen 4
1.4 Die Bakterienzelle 11
1.4.1 Bakterienmorphologie 12
1.4.2 Bakterienphysiologie 13
1.5 Taxonomie der Mikroorganismen 18
1.5.1 Klassifikation 18
1.5.2 Nomenklatur 23
1.6 Medizinische Mikrobiologie 23
1.6.1 Infektionsrouten 23
Literatur 27
2 Rahmenbedingungen für den Betrieb mikrobiologischer Laboratorien 31
2.1 Gesetze und technische Regelwerke 31
2.2 Medizinische Betreuung der Mitarbeiter 36
2.3 Betriebsbeschreibung für mikrobiologische Laboratorien 39
2.4 Einrichtung mikrobiologischer Laboratorien 41
2.4.1 Benötigte Geräte/Ausrüstung 41
2.5 Nährmedien 43
2.5.1 Flüssige Nährmedien (Bouillons) 43
2.5.2 Feste Nährböden 44
2.5.3 Selektive Nährmedien 47
2.5.4 Nährmedien mit chromogenen Substraten 47
2.6 Rezepturen 52
2.6.1 Eigene Herstellung 78
2.6.2 Einkauf 78
Literatur 79
3 Kalibrierung und Qualifizierung der Geräte 81
3.1 Waage 84
3.2 pH-Meter 85
3.3 Kolbenhubpipetten 85
3.4 Stoppuhr 85
3.5 Geräte zur Erreichung bestimmter Temperaturen 86
3.5.1 Thermometer 86
3.5.2 Brutschrank 87
3.5.3 Kühlschrank/Kühltruhe 89
3.5.4 Heißluftsterilisator 89
3.5.5 Autoklav 90
3.6 Clean Bench 91
3.7 Air Sampler 92
3.8 Partikelzähler 93
3.9 Messgerät zur Bestimmung der Wasseraktivität 96
3.10 Fotometer/Reader 97
3.11 Tube Reader für Endotoxinbestimmungen 97
3.12 Fluoreszenzreader für Endotoxinbestimmungen 99
Literatur 99
4 Stammhaltung 101
4.1 Bezug 101
4.2 Versand 105
4.3 Lagerung 106
4.4 Kultivierung 106
Literatur 108
5 Betriebshygiene 109
5.1 Hygiene 109
5.1.1 Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) 110
5.1.2 Was ist das Ziel der Betriebshygiene? 111
5.1.3 Personalhygiene 111
5.1.4 Aufnahme eines Hygienekatasters 111
5.2 Mikrobiologische Grundlagen zur Hygiene 112
5.2.1 Kontaminationsquellen während der Herstellung 113
5.2.2 Einflussfaktoren der mikrobiellen Reinheit 115
5.3 Hygienemaßnahmen 115
5.4 Sterilisation, Desinfektion und aseptische Herstellung 127
5.4.1 Sterilisation 127
5.4.2 Desinfektion 128
5.4.3 Asepsis 134
5.4.4 Entwesung 135
5.4.5 Pasteurisierung 135
5.4.6 Konservierung 135
5.5 Hygieneplan für mikrobiologische Laboratorien 135
5.6 Schädlingsbekämpfung (Pest Control) 138
5.7 Hygienebeauftragte 141
5.8 Durchführung von Hygieneschulungen 141
Literatur 145
6 Umgebungsmonitoring 147
6.1 Methoden 147
6.1.1 Prüfung der Raumluft 148
6.1.2 Prüfung von Oberflächen 149
6.1.3 Prüfung der Mitarbeiter 150
6.2 Mikrobiologisches Monitoring im Sterilitätstest-Isolator 152
6.2.1 Beispiel für einen Isolator 153
6.3 Physikalisches Monitoring in der Sterilproduktion 156
6.4 Physikalischer Betrieb 159
6.5 Auswertung der Mikroorganismen 161
6.6 Register der Mikroorganismen 162
6.6.1 Gram(+)-Bakterien 162
6.6.2 Gram(–)-Bakterien 166
6.6.3 Partiell säurefeste Stäbchen 171
6.6.4 Hefen 171
6.6.5 Pilze 172
Literatur 173
7 Qualitätskontrolle 175
7.1 Arzneibuchmethoden (Compendial Methods) 175
7.1.1 Bestimmung von TAMC/TYMC und von spezifizierten Mikroorganismen 177
7.1.2 Prüfung auf Sterilität 180
7.1.3 Nachweis von fiebererzeugenden Substanzen 182
7.1.4 Prüfung auf ausreichende Konservierung 205
7.1.5 Bestimmung von Antibiotikaaktivitäten 210
7.1.6 Bestimmung von Mykoplasmen 211
7.1.7 Prüfung auf Mykobakterien 214
7.1.8 Auswertung von Bioindikatoren 215
7.2 Nichtarzneibuchmethoden (Non-compendial Methods) 218
7.2.1 Bestimmung von Vitaminkonzentrationen 218
7.2.2 Bestimmung von 1,3-β-d-Glucanen 224
7.2.3 Prüfung von Packmitteln 226
7.2.4 Nachweis probiotischer Bakterien 229
7.2.5 Mikroskopische Zellgrößenmessung 231
7.2.6 Bioburden-Bestimmung von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln 232
7.2.7 Inokulationsversuche 233
7.3 Tests unter Verwendung von Tiermodellen 235
7.3.1 Kaninchen: Prüfung auf Pyrogene – Ph. Eur. 2.6.8 236
7.3.2 Ratte: Allen-Doisy-Test 237
7.3.3 Maus (Mus musculus): Prüfung auf anomale Toxizität – Ph. Eur. 2.6.9 238
7.3.4 Meerschweinchen (Cavia aperea): Prüfung auf Histamin – Ph. Eur. 2.6.10 238
7.4 Zellkulturmethoden 239
7.4.1 Betriebsbeschreibung eines Zellkulturlabors 240
7.4.2 Passagierung von Zellen 242
7.4.3 Bestimmung der Gesamtzellzahl und der Lebendzellzahl in der Zählkammer 243
7.5 Validierung der Arzneibuchmethoden 244
7.5.1 Prüfung auf Sterilität 244
7.5.2 Prüfung auf TAMC/TYMC und spezifizierte Mikroorganismen 247
7.5.3 Prüfung auf Endotoxine 256
7.5.4 Bestimmung von Antibiotikakonzentrationen 268
Literatur 274
8 Prozessvalidierungen 277
8.1 Nährmedienabfüllung (Media Fill) 278
8.1.1 Media Fill Fail 283
8.1.2 Neue Entwicklungen bei den Media-fill-Bouillons 284
8.2 Entpyrogenisierung 285
8.2.1 Entpyrogenisierungstunnel 287
8.3 Validierung der Sterilisation mit trockener Hitze 288
8.4 Validierung der Sterilisation mittels feuchter Hitze (Autoklav) 290
8.5 Validierung der Sterilfiltration 291
8.5.1 Validierung des Filtertyps 292
8.5.2 Validierung des Filtrationssystems 292
8.5.3 Integritätsprüfung von Membranfiltern 293
8.6 Container-Closure-Integrity-Test 294
8.7 Reinigungsvalidierung 298
8.7.1 Mikrobiologische Methoden in der Reinigungsvalidierung 300
Literatur 301
9 Mikrobiologische Untersuchung von Wasser 303
9.1 Probennahme 305
9.2 Probentransport 306
9.3 Verwendung der verschiedenen Wasserqualitäten 311
9.4 Gereinigtes Wasser (Aqua purificata, AP) 311
9.5 Hochgereinigtes Wasser (HPW) 312
9.6 Wasser für Injektionszwecke (WfI) 313
9.6.1 Rouging/Blacking 313
9.7 Wasser zum Verdünnen konzentrierter Hämodialyselösungen 314
9.8 Wasser zur Herstellung von Extrakten 314
9.9 Trinkwasser 316
9.10 Legionellen 318
Literatur 321
10 Mikrobiologische Schnellmethoden (Rapid Microbiological Methods) 323
10.1 Bestimmung über den ATP-Gehalt 324
10.2 Bestimmung über den Einbau von Fluoreszenzmarkern 327
10.2.1 Scan RDI™ (AES-Chemunex-bioMerieux) 327
10.2.2 Milliflex® Quantum (Merck) 328
10.3 Durchflusszytometrie 329
Literatur 331
11 Automation im mikrobiologischen Labor 333
11.1 Färbeautomaten 333
11.2 Geräte zur Zählung der Kolonien (KBE) 334
11.3 Nährmedienabfüllautomat 334
11.4 Automation des Endotoxintests 335
Literatur 335
12 Qualitätssicherung 337
12.1 Aufbau eines SOP-Systems 337
12.2 Schulungen 339
12.3 Audits und Inspektionen 340
12.3.1 Verhalten bei Audits 341
12.3.2 Selbstinspektionen 342
12.3.3 Behörden-Audits 343
12.3.4 Kunden-Audits 344
12.3.5 Lieferanten-Audits 344
12.3.6 Weitere Audits 344
12.4 Vorgehensweise bei OOS- und OOE-Ergebnissen 346
12.4.1 Prüfung auf Endotoxine 349
12.4.2 Prüfung auf TAMC und TYMC 350
12.4.3 Prüfung auf Sterilität 351
12.4.4 Prüfung auf Pyrogene 352
Literatur 353
13 Identifizierung von Mikroorganismen 355
13.1 Wachstumskurve 355
13.2 Generationszeit 356
13.3 Herstellung von Reinkulturen 356
13.4 Sensorische und makroskopische Merkmale 357
13.5 Mikroskopische Untersuchung 357
13.5.1 Mikroskope 357
13.5.2 Mikroskopische Präparate 360
13.6 Färbungen 361
13.6.1 Farblösungen 362
13.7 Prinzip der „bunten Reihe“ 364
13.8 Immunologische Verfahren 366
13.9 Pcr 367
13.10 Gaschromatografie (FAME) 368
13.11 FT-IR-Spektroskopie 368
13.12 Maldi-tof 369
Literatur 370
14 Reinigung, Sterilisation, Dekontamination und Entsorgung 371
14.1 Reinigung 371
14.2 Sterilisation 372
14.2.1 Trockene Hitze (Heißluftsterilisator) 372
14.2.2 Feuchte Hitze (Autoklav) 372
14.2.3 Strahlung 372
14.2.4 Gase 373
14.2.5 Kinetik der Keimtötung 373
14.2.6 Bowie-Dick-Test 374
14.2.7 Risikoanalyse für Autoklaven 374
14.3 Laborreinigung und -desinfektion 377
14.3.1 Qualifizierung einer Laborspülmaschine 379
14.3.2 Validierung 379
14.4 Entsorgung infektiösen Abfalls 380
14.5 Desinfektionsmaßnahmen bei Havarien 380
Literatur 381
15 Prüfungen im Lohnauftrag (Outsourcing) 383
Literatur 384
Mikrobiologische Netzwerke 385
Literatur 387
Adressen 389
Fachliteratur 397
Glossar 409
Stichwortverzeichnis 411
