{"product_id":"handbuch-validierung-in-der-analytik-9783527329380","title":"Handbuch Validierung in der Analytik","description":"\u003cb\u003eBook Synopsis\u003c\/b\u003e\u003cbr\u003e\u003cp\u003eAls vor mehr als einem Jahrzehnt die erste Auflage dieses Buches erschien, war Validierung für viele Laborleiter eine Herausforderung. Nun haben die Weiterentwicklungen von Methoden und die Ansprüche an die Verlässlichkeit und Übertragbarkeit von Messergebnissen die Validierung als festen Bestandteil etabliert. Damit stehen Laborleitung und Qualitätsmanagement vor den Fragen wie:\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e* Was muss unbedingt validiert werden und welche Aussagekraft haben Validierungsdaten?\u003cbr\u003e* Was wird von wem vorgegeben und wo sind wir frei?\u003cbr\u003e* Wie können wir schnell und kostengünstig, aber richtig validieren?\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eDie Antworten lassen sich mit der zweiten Auflage dieses Handbuchs noch besser finden. Bewährtes wurde beibehalten, wie der didaktisch wertvolle Aufbau, die zahlreichen Beispiele und Tabellen und das erheblich erweiterte Glossar.\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eStark überarbeitet und erweitert wurden die Kapitel:\u003cbr\u003e* Validierung in der Spektroskopie - MS, LC-MS, UV, IR und NMR\u003cbr\u003e* Mikrobiologie\u003cbr\u003e* Titration\u003cbr\u003e* Normverfahren\u003cbr\u003e* Pharmazeutische Analytik\u003cbr\u003e* Computervalidierung\u003cbr\u003e* Messunsicherheit\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eNeu aufgenommen wurden:\u003cbr\u003e* Besonderheiten der Validierung in der biochemischen Analytik\u003cbr\u003e* Validierung von Computeranwendungen\u003cbr\u003e* Ermittlung und Angabe der Messunsicherheit\u003cbr\u003e* Vergleich von Software-Tools zur Methodenvalidierung\u003cbr\u003e* Die Validierungs-Tool-Box - ein Plädoyer für eine universelle und flexible Validierungsstrategie\u003cbr\u003e* Prozessanalytische Technologie (PAT) und Data Mining\u003cbr\u003e* Trends in der Validierung\u003cbr\u003e* Standardarbeitsanweisung: Validierung und Ergebnisunsicherheit von Prüfverfahren.\u003c\/p\u003e\u003cbr\u003e\u003cbr\u003e\u003cb\u003eTrade Review\u003c\/b\u003e\u003cbr\u003e\"Eines der besten Lehrbücher aus dem Bereich Validierung in der Analytik. Die angegebenen Beispiele machen die Materie sehr anschaulich.\"\u003cbr\u003e Ass. Prof. Dr. Matthias Rainer, Universität Innsbruck (19.04.2018)\u003cbr\u003e \u003cbr\u003e \"der [...] Autor [hat] einen wertvollen Praxisleitfaden für jeden Analytiker vorgelegt [...], der ein Analysenverfahren validieren muss.\"\u003cbr\u003e Verband Deutscher Landwirtschaftlicher Untersuchungs- und Forschungsanstalten (VDLUFA) (01.02.2012)\u003cbr\u003e \u003cbr\u003e \"Stavros Kromidas hat ein Rundumhandbuch zum Thema Validierung geschrieben, in dem von der Einführung bis hin zu anspruchsvollen Verfahren alles zu finden ist. Checklisten und Diagramme helfen zudem bei der praktischen Arbeit.\"\u003cbr\u003e Pharma Produktion (November 2011)\u003cbr\u003e \u003cbr\u003e \"In dem neuen Handbuch 'Validierung in der Analytik' aus dem Wiley-VCH-Verlag ist alles zu finden - von der Einführung bis hin zu anspruchsvollen Verfahren. Fallbeispiele, Checklisten und Diagramme helfen Analytikern in Labor und Forschung zudem bei der praktischen Arbeit.\"\u003cbr\u003e PharmaTEC (3. Ausgabe 2011) \/ PROCESS (Online seit 06.06.2011)\u003cbr\u003e\u003cbr\u003e\u003cb\u003eTable of Contents\u003c\/b\u003e\u003cbr\u003e\u003cp\u003eInhaltsverzeichnis\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eVorwort zur zweiten Auflage XXIII\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eVorwort zur ersten Auflage XXIV\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eZum Aufbau des Buches XXVII\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eTeil A Grundlagen\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e1 Grundsätze der Validierung in der Analytik und im Prüfwesen 1\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas und Janusz S. Morkowski\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.1 Einführung 1\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.2 Definition, Erläuterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitätssicherung 3\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.2.1 Validierung 4\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.2.2 Verifizierung 11\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.2.3 Qualifizierung bzw. Qualifikation 11\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.2.4 Charakterisierung 13\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.2.5 Messen, Prüfen, Justieren, Kalibrieren, Eichen 14\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.3 Grundvoraussetzungen für die Validierung einer analytischen Methode 15\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.4 Die Unsicherheit der Ergebnisse von Messungen, Prüfungen und Analysen 16\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5 Methoden zur Charakterisierung von analytischen Methoden 18\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1 Die Charakterisierungsmethoden 19\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1.1 Erste Charakterisierungsmethode: systematische Beurteilung der Faktoren, die das analytische Ergebnis beeinflussen können 20\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1.2 Zweite Charakterisierungsmethode: Kalibrierung mit Referenznormalen\/ Referenzmaterialien und gleichzeitige Untersuchung der Einflussgrößen 20\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1.3 Dritte Charakterisierungsmethode: Vergleich der Ergebnisse, die mit einem weiteren Verfahren ermittelt wurden 21\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1.4 Vierte Charakterisierungsmethode: Vergleichsmessungen zwischen Laboratorien (Laborvergleichsversuche, Ringversuche) 23\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eHandbuch Validierung in der Analytik, 2. überarbeitete und ergänzte Auflage. Herausgegeben von S. Kromidas.\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1.5 Fünfte Charakterisierungsmethode: Geordnete Schätzung der Ergebnisunsicherheit auf der Grundlage von Wissen und Erfahrung (Ein Schätzverfahren vom Typ B) 24\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1.6 Kombination der fünf Charakterisierungsmethoden 28\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.5.1.7 Weitere Methoden vom Typ B 28\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.6 Charakterisierung (Qualifizierung) von Methoden als letzter Schritt einer Validierungsprozedur 29\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.7 Freigabe von Methoden, Dokumentation 30\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e1.8 Schlussbemerkungen 30\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e2 Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Gerätequalifizierung 33\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e2.1 Voraussetzungen 33\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e2.2 Dokumentation 34\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e2.3 Gerätequalifizierung 36\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e2.3.1 Das „V“-Modell 39\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e2.3.2 Empfehlungen für die Praxis 41\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eTeil B Die Praxis der Validierung\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e3 Die Validierungsparameter einer analytischen Methode 43\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e4 Präzision 47\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.1 Definitionen und Erläuterungen 47\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.2 Präzisionsarten 50\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.2.1 Wiederholpräzision, Wiederholbarkeit (früher: Wiederholgenauigkeit) 50\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.2.2 Vergleichspräzision, Vergleichbarkeit (häufig auch: Reproduzierbarkeit, selten Übertragbarkeit) 50\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.2.3 Laborpräzision oder laborinterne Vergleichspräzision 50\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.2.4 Weitere Präzisionen 50\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.3 Mess- und Methodenpräzision 52\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.4 Rechenbeispiele 52\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.4.1 Vergleich von Mittelwerten und Variationskoeffizienten 52\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.4.2 Vergleich von Messwertreihen 54\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.4.3 Vergleich von Methoden, die aus stochastisch unabhängigen Schritten bestehen 56\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.5 Angaben zur Präzision und deren Deutungsmöglichkeiten 58\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6 Umgang mit Zahlen und Möglichkeiten zu deren Beurteilung 60\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.1 Ausreißertests oder Verlässlichkeitstests 61\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.1.1 Dixon-Test 61\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.1.2 Grubbs-Test 63\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.1.3 Henning-Test 64\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.1.4 Mittelwertabweichung 64\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.2 Trendtest nach Neumann 64\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.3 Ermittlung der Wiederholgrenze 65\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.4 F- und Cochran-Test 66\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.4.1 F-Test, Test auf Varianzenhomogenität 66\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.4.2 Cochran-Test 67\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.6.5 Zusammenfassung der Tests und abschließendes Beispiel 68\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.7 Abschließende Fragen zur Präzision 71\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.7.1 Welche Präzision kann noch akzeptiert werden? 71\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.7.1.1 Messpräzision 72\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.7.1.2 Methodenpräzision 72\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.7.2 Wie kann ich die Präzision erhöhen? 74\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e4.7.2.1 Was sind die Vor- und Nachteile bei großer Präzision? 75\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e5 Richtigkeit 77\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.1 Definitionen und Erläuterungen 77\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2 Prüfung auf Richtigkeit 78\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.1 Vergleich mit einem (oder mehreren) Referenz- oder Arbeitsstandard(s) 78\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.1.1 Vergleich einer Probe unbekannten Gehaltes mit einem Standard bekannten Gehaltes auf Richtigkeit 78\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.1.2 Vergleich mehrerer Proben unterschiedlichen Gehaltes, die idealerweise den erwarteten Arbeitsbereich abdecken, mit Referenzstandardproben bekannten Gehaltes 82\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.2 Vergleich mit einer unabhängigen, möglichst validierten Methode bekannter Richtigkeit 84\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.3 Wiederfindungsexperimente nach Zusatz bekannter Menge an Analyt (Referenzsubstanz!) 86\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.4 Elementbilanzierung 87\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.5 Indirekte Überprüfung über Massenbilanzen 87\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.2.6 Plausibilitätsbetrachtung 88\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.3 Messunsicherheit, Ergebnisunsicherheit und Vertrauensbereich 88\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.4 Zusammenfassung von Tests zum Vergleich und zur Beurteilung von Zahlen und Zahlenreihen 98\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.5 Wie soll ich nun die Richtigkeit überprüfen? 99\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e5.5.1 Einfacher Test zum Vergleich zweier Messwertreihen 101\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e6 Robustheit 103\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.1 Definition und Erläuterungen 103\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.2 Prüfung auf Robustheit 104\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.2.1 Methodenrobustheit, Robustheit I: frühes Stadium 105\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.2.2 Verfahrensstabilität 105\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.2.2.1 Stabilität von Lösungen 105\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.2.3 Anwendbarkeit, Robustheit II 107\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.3 Zeitlicher Ablauf der Robustheitstests 109\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.4 Kommentare, Hinweise 111\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.5 Robustheit in der HPLC 111\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e6.5.1 Vorgehen zur Überprüfung der Robustheit in der HPLC 115\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e7 Selektivität und Spezifität 119\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.1 Definitionen und Erläuterungen 119\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.2 Grundsätzliches zur Prüfung auf Selektivität 120\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.3 Prüfung auf Selektivität von bekannten Proben in der HPLC 121\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.4 Prüfung auf Selektivität in der HPLC bei Proben unbekannter Zusammensetzung 121\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.4.1 Systematische Variation der Methodenparameter 121\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.5 Überprüfung der Selektivität in der HPLC – Schnellmethoden 129\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.5.1 Peakbreite und Retentionszeit 129\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.5.2 Asymmetriefaktor und Peakhöhe 130\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.5.3 Asymmetriefaktor und Retentionszeit 132\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.5.4 Ableitungschromatographie 133\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e7.6 Zusammenfassung 134\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e8 Linearität 137\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.1 Einleitung und Definitionen 137\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.1.1 Wozu braucht man eigentlich eine Kalibrierung? 137\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.1.2 Über Linearität und „Mathematik“ 137\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2 Durchführung der Linearitätstests 139\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.1 Grundsätzliches 139\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.1.1 Konzentrationsbereich für den Linearitätstest 141\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.1.2 Arbeitsbereich der Kalibriergeraden 141\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.2 Prüfung auf Linearität 142\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.3 Beurteilung der Ergebnisse 147\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.3.1 Wann ist nun das Prognoseintervall klein? 148\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.4 Welche Methodenkenndaten\/Informationen können aus einer linearen Kalibrierfunktion gewonnen werden? 151\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.4.1 Arbeitsbereich 151\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.4.2 Reststandardabweichung 154\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.4.3 Verfahrensvariationskoeffizient 156\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.5 Fließschema zur Kalibrierung und zur Ermittlung der Linearität 163\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.6 Beispiel zur Prüfung auf Linearität [40] 168\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.6.1 Prüfung auf Varianzenhomogenität 168\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.6.2 Ermittlung der Kalibrierfunktion 170\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.6.3 Kalibrierstrategien 175\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.6.4 Ermittlung der unbekannten Konzentration 177\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.6.5 Ausreißertest nach Huber 177\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.6.6 Ergebnis der Bestimmung 177\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.7 Eine kritische Betrachtung der Kriterien für Linearität 179\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.8 Gewichtete Lineare Regression 183\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.8.1 Anwendung 184\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.8.2 Varianzquotientenwichtung 184\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e8.2.8.3 Praxis 185\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e9 Wiederfindung oder Wiederfindungsrate 189\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e9.1 Definitionen und Erläuterungen 189\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e9.2 Ermittlung der Wiederfindungsrate 190\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e9.2.1 Analyse von zertifizierten Referenzmaterialien 190\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e9.2.2 Zudosierungs- oder Aufstockungsexperimente („spiken“ einer Probe) 190\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e9.2.3 Indirekt über die Richtigkeit 191\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e9.2.4 Massenbilanzierung 191\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e9.3 Praktische Hinweise und Bemerkungen 191\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e10 Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze 193\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e10.1 Definitionen und Erläuterungen 193\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e10.2 Ermittlung der Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze 195\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e10.3 Kommentare und Hinweise 197\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e10.3.1 Leerwert- und Kalibriermethode 197\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e10.3.2 Peak\/Rausch-Verhältnis 197\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e10.4 Abschlussbemerkungen und Empfehlungen 198\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e11 Arbeitsbereich 201\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e11.1 Prozess- und Methodenfähigkeit 202\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e11.1.1 Definitionen und Erläuterungen 202\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e11.2 Beispiele 203\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e11.3 Akzeptanzkriterien, Bewertung von Prozessen und Methoden 206\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e11.4 Maßnahmen bei unzureichender Methodenfähigkeit – zu kleine cMK’s 211\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e12 Häufige Fragen zur Validierung 213\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.1 Ermittlung der interessantesten Fragen 213\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2 Antworten auf die sieben wichtigsten Fragenkomplexe 214\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2.1 „Was ist der Mindestumfang einer Validierung?“ 214\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2.2 „Was ist eigentlich Präzision …?“ 217\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2.3 Die Zeitknappheit 223\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2.4 Behördliche\/rechtliche Anforderungen 223\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2.5 Hilfen, Infos 225\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2.6 Validierungsumfang als Funktion von Methode, Ziel 227\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.2.7 Sonstiges 228\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3 Häufige Fehler bei der Validierung analytischer Methoden 229\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.1 Allgemeine Fehler und Interpretationsfehler 229\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2 Fehler im Zusammenhang mit der praktischen Durchführung der Validierung 236\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2.1 Präzision 236\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2.2 Richtigkeit 237\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2.3 Robustheit 238\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2.4 Systemeignungstest 238\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2.5 Linearität 239\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2.6 Nachweis- und Bestimmungsgrenze 240\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e12.3.2.7 Selektivität 240\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eTeil C Zur Validierung einzelner Techniken und Gebiete\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e13 Validierung in Spektroskopie\/Spektrometrie und bei gekoppelten Methoden 245\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eJoachim Emmert, Gerhard Wachter und Astrid Merz\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1 Einleitung 245\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.1 Spektroskopie 246\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.1.1 Infrarot-Spektroskopie 247\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.1.2 NMR-Spektroskopie 248\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.1.3 UV\/VIS-Spektroskopie 248\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.1.4 Massenspektroskopie (MS) 250\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.2 Spektrometrie 253\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.2.1 UV\/VIS-Spektrometrie\/-Photometrie 253\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.1.2.2 Fluoreszenz-Spektroskopie\/Spektrofluoro-Photometrie 255\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.2 Massenspektrometrie 257\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.2.1 Gekoppelte Methoden 258\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.2.1.1 GC\/MS 258\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.2.1.2 HPLC\/DAD 259\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.2.1.3 LC\/MS 261\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.2.1.4 Sonderfälle: GC\/FT-IR, HPLC\/NMR 266\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.2.2 Prüfmaterialien und Schlussfolgerungen 266\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3 IR- und UV\/VIS-Spektroskopie 267\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.1 Einleitung 267\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.1.1 Allgemeine Regeln 268\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.2 Infrarot-Spektroskopie 269\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.2.1 Verifizierung der Wellenzahlskalierung 269\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.2.2 Messwertwiederholbarkeit 270\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.2.3 Verifizierung der geforderten spektralen Auflösung 270\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.2.4 Weitere Eignungsprüfungen für die IR-Spektroskopie 271\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.3 UV\/VIS-Spektroskopie 272\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.3.1 Verifizierung der Wellenlängenskalierung 273\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.3.2 Verifizierung der photometrischen Genauigkeit 273\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.3.3 Verifizierung des maximal zulässigen Streulichts 274\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.3.4 Verifizierung des minimal zulässigen Auflösungsvermögens 274\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.3.4 Resümee und Schlussbemerkung 275\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.4 NMR-Spektroskopie 276\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.4.1 Einleitung 276\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.4.2 Validierung von NMR-Methoden 277\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e13.4.3 Praxisbeispiel 280\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e14 Validierung von Analysenverfahren mit ICP-OES 283\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eSiegfried Noack\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.1 Einleitung 283\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.2 Beschreibung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP-OES 284\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.2.1 Spektrale und nicht spektrale Störungen 284\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.2.1.1 Spektrale Störungen durch Linienüberlagerungen 284\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.2.1.2 Nicht spektrale Störungen 285\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.2.2 Untergrundermittlung 285\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.2.3 Kurzzeit- und Langzeitstabilität (Drift) 286\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3 Optimierung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP-OES 286\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.1 Spektrale und nicht spektrale Störungen 288\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.1.1 Spektrale Störungen durch Linienüberlagerungen 288\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.1.2 Nicht spektrale Störungen 289\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.2 Untergrundermittlung 289\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.3 Kurzzeit- und Langzeitstabilität (Drift) 290\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.3.1 Spülzeit zwischen den Messungen von verschiedenen Lösungen 290\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.3.2 Wahl der Integrationszeit 291\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e14.3.3.3 Trennschärfe 291\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e15 Statistische Methoden der Validierung – Besonderheiten in der Biochemischen Analytik 293\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStefan Schömer\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1 Ermitteln von Leistungskenndaten aus nichtlinearen Standardkurven 293\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.1 Nichtlineare Standardkurven – Grundlegendes zur Analytik 294\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.2 Beispiel Elisa-Assay 295\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.3 Nachweisgrenze analog DIN 32645? 296\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.4 Grenzkennwerte für Log-Kalibrierungen 298\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.5 Obere Erfassungsgrenze, ULOQ – Upper Limit of Detection 299\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.6 Numerische Ergebnisse im Vergleich 299\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.6.1 Ausblick 300\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.6.2 Weit gefasste Arbeitsbereichsgrenzen kritisch hinterfragen 300\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e15.1.7 Fazit: Arbeitsbereich mit Nachweisgrenze, untere\/obere Erfassungsgrenze 301\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e16 Validierungsbeispiele aus dem mikrobiologischen Labor 303\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eMichael Rieth\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.1 Einleitung 303\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.2 Prüfung auf Sterilität 304\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.2.1 Validierungsplan für die Durchführung der Sterilitätsprüfung (Membranfiltration) 306\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.2.1.1 Ziel der Validierung 306\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.2.2 Beschreibung der Durchführung 306\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.2.2.1 Nährmedien 307\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.2.3 Validierungsbericht 309\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.2.3.1 Ergebnisse 309\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3 Mikrobiologische Dichtigkeitsprüfung (Closure Integrity Test) von Primärbehältern eines aseptisch hergestellten Wirkstoffs unter\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e„Worst Case“-Bedingungen des Verschlusssystems 310\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.1 Validierungsplan 310\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.1.1 Ziel der Validierung 310\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.1.2 Verantwortlichkeiten 310\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.1.3 Beschreibung der Materialien und Durchführung 311\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.1.4 Generelle Methoden 311\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.2 Beschreibung der Prüfflaschen und Stopfen 311\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.2.1 Nährmedium für die Befüllung der Injektionsflaschen 311\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.2.2 Medium zur Verdünnung von Keimsuspensionen zur Keimzahlbestimmung 312\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.3 Testmikroorganismus, Herstellung der Tauchsuspension und Keimzahlbestimmung 312\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.3.1 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 312\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.3.2 Vorbehandlung der Prüfflaschen und Stopfen 313\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.3.3.3 Nährmediumabfüllung, Verschluss und Verbördelung 313\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.4 Mikrobiologische Integritätsprüfung 313\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.4.1 Dichtigkeitsprüfung 313\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.4.2 Wachstumsprüfung nach der Dichtigkeitsprüfung 313\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.4.3 Ergebnisse 314\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.4.3.1 Folgerungen 315\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.5 Nachweis der Entpyrogenisierung (3-log-Abreicherung) 315\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6 Qualifizierung eines Analysesystems am Beispiel Mikrotiterplattenphotometer 318\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.1 Qualifizierungsplan für das computergestützte System Mikrotiterplattenphotometer 318\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.1.1 Ziel der Qualifizierung 318\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.1.2 Ausgangssituation für die Qualifizierung 318\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.1.3 Verantwortlichkeiten 318\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.1.4 Beschreibung des Systems 318\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2 Betrieb des computergestützten Systems 319\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.1 Systemänderungen 319\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.2 Sicherheitsmaßnahmen (Datensicherung) 319\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.3 Archivierung der Ergebnisdaten 319\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.4 Zugriffssicherheit 319\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.5 Fehlerbehandlung 319\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.6 Notbetrieb 320\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.7 Wiederanlaufverfahren 320\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.8 Fehlerprotokollierung 320\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.9 Erforderliche Dokumente und Gerätelogbücher 320\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.2.10 Risikobewertung des Systems 320\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3 Testprogramme für die Systemeignung, Qualifizierung und Requalifizierung 321\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.1 Systemeignungstests 321\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.2 Durchführung des „Flat bottom plate Tests“ 321\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.3 Durchführung des 3 OD Tests 321\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.4 Qualifizierungstestprogramme 321\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.5 Systemeignungstests (s. o.) und Luft-Referenztest bei 405 nm 322\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.6 Test „Kinetisches Rauschen bei 405 nm“ 322\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.7 Test „Kinetisches Rauschen bei 450 nm“ 322\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.8 Requalifizierungstests 322\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.3.9 Kalibrierung 323\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.4 Nachweis der korrekten Installation und Funktionalität des computergestützten Systems sowie der umgebenden Raumeinrichtung 323\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.5 Raumeinrichtungen 323\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.5.1 Raumpläne und Verwendungszweck 323\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.5.2 Versorgung 324\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.5.3 Klima 324\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.5.4 Maßnahmen gegen Störeinflüsse 324\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.5.5 Reinigungsverfahren 324\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.5.6 Freigabe des Systems 324\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.6 Qualifizierungsbericht für das System Mikrotiterplattenphotometer 324\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.6.1 Zusammenfassung und Bewertung der Untersuchungsergebnisse 325\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.6.6.2 Empfehlung zur Freigabe des Systems 325\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.A Anhang 325\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.A.1 Abkürzungen 325\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.A.2 Stammsammlungen 326\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e16.A.3 Weiterführende Literatur 327\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e17 Validieren einer Titrationsmethode 329\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eJürgen Peters\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.1 Einleitung 329\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.2 Übersicht Validierungsmerkmale 329\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.3 Voraussetzungen für eine Titration 331\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.4 Prüfmittelüberwachung 333\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.5 Praktisches Vorgehen 338\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.6 Validieren einer Säure-Base-Titration 345\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.7 Validieren einer Karl-Fischer-Titration 349\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.8 Übertragen auf andere Beispiele 352\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e17.9 Zusammenfassung und Hinweise 353\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e18 Validierung von Software und computerisierten Analysensystemen 355\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eLudwig Huber\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.1 Einleitung 355\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.2 Definition von computerisierten Systemen und Softwarekategorien 356\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.3 Softwarekategorien und Validierungsmaßnahmen 357\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.4 Übersicht einer Gesamtvalidierung 358\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.5 Der Validierungsplan 360\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.6 Erstellung der Spezifikationen 360\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.7 Qualifizierung des Herstellers 361\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.8 Installation 362\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.9 Testen des Gesamtsystems vor der Inbetriebnahme 363\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.10 Ausgeübte Softwarefunktionen und Darstellung der Ergebnisse 365\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.11 Automatischer Test des Computersystems ohne Gerätehardwaretest 366\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.12 Validierung von Anwendungsprogrammen, die vom Benutzer erstellt wurden 368\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.13 Nachträgliche Untersuchung und Validierung von existierenden Systemen 370\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e18.13.1 Zusammenfassung 371\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e19 Validierung von Computeranwendungen 373\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003ePeter Schultze\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e20 Vergleich von Software-Tools zur Methodenvalidierung 379\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eMichael Haustein\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.1 Einleitung 379\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.2 Kurzvorstellung der Validierungswerkzeuge 381\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.2.1 VALIDAT 5.59 (im weiteren Verlauf mit „Validat“ abgekürzt) 381\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.2.2 MVA 2.1 (im weiteren Verlauf mit „MVA“ abgekürzt) 383\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.2.3 Chromeleon 6.80, Extension Pack: ICH Method Validation Templates\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e2.0 (im weiteren Verlauf mit „CM EXTP“ abgekürzt) 383\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.3 Validierungsplanung, Dateneingabe und Programmhandhabung 384\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.3.1 Validat 384\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.3.2 MVA 386\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.3.3 CM EXTP 387\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.4 Validierungskriterien, Verfahrenskennzahlen, Bewertungsverfahren 388\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.5 Zusätzliche Optionen 394\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.6 Reporterstellung, Validierungsbericht 394\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.6.1 Validat 394\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.6.2 MVA 396\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.6.3 CM EXTP 397\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e20.7 Schlussbetrachtung 398\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e21 Validierung von chemometrischen Methoden am Beispiel multivariater Datenanalyse in der Nah-Infrarotspektroskopie 401\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eMichel Ulmschneider\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.1 Einleitung 401\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.2 Allgemeines zur multivariaten Datenanalyse 401\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.3 Praktisches Beispiel aus der Nah-Infrarotspektroskopie 403\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.3.1 Grundlagen 404\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.3.2 Methode 404\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.3.3 Kalibrierung und Validierung 405\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.4 Fazit 406\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.5 Regulatorische Vorgabe 406\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e21.6 Weiterführende Literatur 407\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e22 Basisvalidierung – primary validation – in der Normung von Analysenverfahren 409\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eGünter Papke\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.1 Einleitung 409\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2 Validierungsschwerpunkt „Messunsicherheit“ 414\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.1 Grundlagen 414\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.1.1 Was ist „Messunsicherheit“ (Messwertunsicherheit, Messergebnisunschärfe)? 414\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.1.2 Problem 415\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.1.3 Wie ist der Weg? 415\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.2 Praxisbeispiele für die Anwendung des DEV-Leitfadens A 0–4 417\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.2.1 Beispiel für die zufällige Unsicherheit 417\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.2.2 Beispiel für die systematische Unsicherheit 419\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.2.3 Beispiel für kombinierte und erweiterte Unsicherheit 419\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.3 Messunsicherheit in der Normung (Analysenverfahren zu den Matrices Wasser, Boden, Schlamm, Abfall) 420\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.2.4 Messunsicherheit und Grenzwerte 420\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.3 Validierungsschwerpunkt Kalibrierung, Verfahrenskenngrößen 421\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.4 Validierschwerpunkt Novelle von ISO 13530 (DEV A60) 423\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.5 Validierungsschwerpunkt Kontrollkarten 424\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.6 Schlussbemerkungen 425\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.A Erläuterungen 426\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.A.1 Basis-Verfahrenskenngrößen aus Ringversuchen nach ISO 5725 und DIN 38402-A42 426\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.A.2 Regeln und „Faustregeln“ für DIN-Ringversuche nach DIN 38402-A41, 42 [120, 121] 426\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.A.3 Definitionen, Berechnungsformeln für Nachweis-, Erfassungs- und Bestimmungsgrenzen nach DIN 32645 – hier: Schnellschätzmethoden [115] 426\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e22.A.4 Außerkontrollregeln für Kontrollkarten [109, 110, 118, 119] 427\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e23 Validierung in der pharmazeutischen Analytik 429\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eJoachim Ermer und Gerd Jilge\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.1 Einleitung 429\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2 Regulatorische Anforderungen zur analytischen Validierung 430\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1 International Conference on the Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 430\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.1 Spezifität 432\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.2 Linearität 433\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.3 Arbeitsbereich 433\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.4 Richtigkeit 434\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.5 Präzision 434\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.6 Nachweis- und Bestimmungsgrenze 436\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.7 Robustheit 436\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.1.8 Systemeignungstest 436\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.2 Weitere nationale Anforderungen 437\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.2.1 USA 437\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.2.2 Europa 439\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.3 Regulatorische Anforderungen an die Validierung während der Entwicklung (klinische Prüfungen) 439\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.2.4 Good Manufacturing Practice 440\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3 Planung, Durchführung und Bewertung von Validierungsstudien 440\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.1 Spezifität 442\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.1.1 Spezifisch oder Selektiv? 442\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.1.2 Trennfaktoren 442\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.1.3 Peakhomogenität 444\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.2 Linearität und Arbeitsbereich 447\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.2.1 Quantifizierungsmethoden 447\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.2.2 Beurteilung der Linearität 451\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.2.3 Einpunktkalibrierung und Beurteilung des Ordinatenschnittpunkts 453\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.2.4 Normalisierung (100 %-Methode) 454\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.3 Richtigkeit 455\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.3.1 Vergleichsverfahren 455\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.3.2 Wiederfindung 455\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.4 Präzision 456\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.5 Nachweis- und Bestimmungsgrenze 459\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.5.1 Berechnungsmethoden 459\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.5.2 Reproduzierbarkeit der Bestimmungsgrenze 461\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.5.3 „Allgemeine“ Bestimmungsgrenze des Prüfverfahrens 462\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.6 Robustheit 463\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.7 Systemeignungstest 464\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.8 Rationelle Validierung 465\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.8.1 Revalidierung 465\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.9 Validierungskonzept während der Arzneimittelentwicklung und -herstellung 466\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e23.3.10 Validierung als integraler Teil der Qualitätssicherung 467\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e24 Forderungen der ICH zur Validierung in der pharmazeutischen Industrie am Beispiel der HPLC 469\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eJoachim Hauswald und Gerd Jilge\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.1 Einleitung 469\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2 Praktische Durchführung 469\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.1 Spezifität 469\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.2 Linearität 470\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.2.1 Wirkstoff\/Hauptprodukt 470\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.2.2 Neben- und Abbauprodukte 471\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.3 Arbeitsbereich 471\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.4 Präzision 471\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.4.1 Wiederholbarkeit 471\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.4.2 Laborpräzision 472\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.4.3 Vergleichspräzision 472\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.5 Richtigkeit 472\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.5.1 Wirkstoff\/Hauptprodukt und Nebenprodukte 472\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.6 Nachweisgrenze 473\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.7 Bestimmungsgrenze 473\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.8 Robustheit 474\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.2.9 Systemeignungstest (System Suitability Testing) 475\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.3 Dokumentation 475\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e24.4 Abschließende Bemerkungen 475\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e25 Umfang, Ablaufschema, zeitlicher Ablauf und Kosten der Validierung 477\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStavros Kromidas\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1 Umfang einer Validierung 477\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.1 Der Einfluss von außen 477\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.2 Validierungsumfang in Abhängigkeit von dem Analysenverfahren\/dem Messprinzip 479\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.2.1 Vorbemerkung 479\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.3 Validierungsumfang in Abhängigkeit vom Analysenziel 482\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.4 Validierungsumfang abhängig von der Häufigkeit und Wichtigkeit der Probe 483\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.5 Zusammenfassung 485\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.6 Vorgehensweise bei der Validierung 485\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.6.1 Fließschema und zeitlicher Ablauf 485\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.7 Kommentare zum Fließschema 485\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.7.1 Stufe 1, Vorvalidierung 485\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.7.2 Stufe 2, Grundvalidierung 485\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.1.7.3 Stufe 3, Anwendbarkeit 490\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2 Kosten der Validierung und Ansätze für deren Senkung 493\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2.1 Senkung der Validierungskosten 494\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2.2 Fazit 500\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2.2.1 Muss Prüfung auf Linearität immer sein? 500\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2.2.2 Muss immer Linearität oder Proportionalität sein? 501\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2.2.3 Muss für eine Gehaltsbestimmung immer Chromatographie sein? 502\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2.2.4 Muss „Fleiß“ immer sein? 502\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.2.2.5 Das Prinzip 502\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.3 Wie geht es weiter? 503\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e25.4 Fazit und Ausblick 506\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e26 Die Validierungs-Tool-Box – Plädoyer für eine universelle und flexible Validierungsstrategie 511\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eRoman Klinkner\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e26.1 Vorbemerkung 511\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e26.2 Durchführung 512\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e26.3 Anwendungsbeispiel 518\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e27 Über die Einsatzmöglichkeit der statistischen Prozesskontrolle, SPC, in der Analytik 523\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eRolf Staal\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.1 Validierung – und was kommt danach? 523\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.1.1 Prozesse als Validierungsobjekte 523\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.1.1.1 Der Faktor Zeit während und nach der Validierung 524\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.1.1.2 Die Maschine 524\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.1.1.3 Die Methode 524\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.1.1.4 Das Material 525\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.1.1.5 Faktor Mensch 525\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.2 Konsequenzen – das Werkzeug statistische Prozesskontrolle, SPC 525\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.3 Vorteile durch die Anwendung der statistischen Prozesskontrolle 533\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.4 Schwierigkeiten bei der Anwendung der statistischen Prozesskontrolle 534\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.4.1 Variabilität des Prozesses, Variabilität des Messverfahrens 534\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.5 Analysenergebnisse an Spezifikationsgrenzen 535\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.6 Die Gefahren der Überjustierung in der Analytik und deren Beseitigung 539\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.6.1 Analysenmethoden und Six Sigma 542\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e27.7 Langzeitverhalten von Analysenmethoden 543\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e28 Prozessanalytische Technologie (PAT) und Data Mining 547\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eMichel Ulmschneider\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.1 Vorwort 547\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2 Prozessanalytische Technologie 548\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2.1 Definition 548\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2.2 Was gab den Ansporn für die PAT? 549\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2.3 Ursachenanalyse und Prozesssteuerung 550\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2.4 Implementierung der PAT 550\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2.5 Besseres Prozessverständnis durch die PAT 551\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2.6 Von der PAT bewirkte Veränderungen bei aktuellen Anwendungen 552\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.2.7 Höherer Stellenwert der physikalischen Pharmazie und Pharmawissenschaften 553\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.3 Data Mining 554\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.3.1 Definition 554\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.3.2 Data Warehousing 555\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.3.3 Methodik des Data Mining für pharmazeutische Prozesse 556\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.3.4 Praktische Durchführung des Data Mining 557\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.3.5 Einige Anmerkungen zum Data Mining\/Warnungen vor möglichen Fehlerquellen 559\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e28.4 Fazit 560\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e29 Schätzen der Messunsicherheit\/Ergebnisunsicherheit 563\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eStephan Küppers\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.1 Ergebnisunsicherheit – eine Einleitung 563\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.2 Grundlagen 564\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.3 Beispiele 569\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.3.1 Beispiel aus der Chromatographie 569\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.3.2 Beispiel aus der Spektroskopie 571\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.3.3 Beispiel eines physikalischen Messverfahrens (Karl-Fischer-Wassertitration) 572\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.4 Zusammenfassung und Empfehlung 574\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e29.5 Statistische Prozesskontrolle 576\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e30 Ermittlung und Angabe der Messunsicherheit 579\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eWolfram Bremser\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.1 Einleitung 579\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.2 Messunsicherheit – wozu? (Eine Einleitung) 580\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.2.1 Messunsicherheit als alleiniges Maß für Kompatibilität 580\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.2.2 Messunsicherheit als Maß für die Güte einer Messung 581\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.2.3 Messunsicherheit und Spezifikationsgrenzen 581\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.3 Messunsicherheit und Akkreditierung 582\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.4 Messunsicherheit und Fehler in der Analytik 583\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.5 Grundlagen 584\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6 Vorgehensweise bei der Ermittlung der Messunsicherheit 588\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.1 Messunsicherheit in vier Schritten 588\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.2 Die Schritte im Detail 590\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.2.1 Schritt (1): Definition der Messgröße 590\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.2.2 Schritt (2): Identifizierung der Unsicherheitsquellen 595\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.2.3 Schritt (3): Quantifizierung der Unsicherheitsbeiträge der einzelnen Quellen 596\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.2.4 Schritt (4): Berechnung der kombinierten Standardunsicherheit 599\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.2.5 Zwischenbilanz 601\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.3 Angabe der Messunsicherheit 602\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.4 Vollständigkeit des Messunsicherheitsbudgets 602\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.6.5 Softwareunterstützung 604\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.7 Messunsicherheit und Validierung 605\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.8 Beispiele 606\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.8.1 Bestimmung von BDE-Kongeneren in einer Kunststoffmatrix 608\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.9 Zusammenfassung 612\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.A Anhang 613\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.A.1 Mögliche Ursachen für zufällige und systematische Abweichungen, aus [200] 613\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e30.A.2 Bereiche der Analytik, für die beispielhafte Ermittlungen der Messunsicherheit auf der Internetressource [213] verfügbar sind 614\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e\u003cb\u003e31 Trends in der Validierung 615\u003cbr\u003e\u003c\/b\u003e\u003ci\u003eMichael Haustein und Manfred Neupert\u003c\/i\u003e\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.1 Einleitung 615\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.2 Bewertung von Validierungsdaten – statistische Tests vs. Akzeptanzgrenzen 615\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.3 Risikomanagement in der Analytik 617\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.4 Messunsicherheit im Qualitätskontrolllabor – Abschätzung aus Validierungsdaten 620\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.4.1 Zufällige Abweichungen 621\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.4.2 Systematische Abweichungen 622\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.4.3 Kombinierte Messunsicherheit 623\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.4.4 Erweiterte Messunsicherheit 624\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e31.5 Computer Aided Validation (CAV) – Automatisierungstrend in der Validierung 624\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eAnhänge 627\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA1 Abkürzungen (Auswahl) 629\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2 Standardarbeitsanweisung SOP 1–18: Validierung und Ergebnisunsicherheit von Prüfverfahren 633\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eRoman Klinkner\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.1 Zweck 633\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.2 Geltungsbereich 633\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.3 Begriffe\/Abkürzungen 633\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.4 Befugnisse und Verantwortlichkeiten 635\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5 Beschreibung 635\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.1 Grundprinzip der Validierung 635\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.2 Validierungsplanung 636\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.2.1 Festlegung der Vorgaben 636\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.2.2 Festlegung des Validierungsumfangs 636\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3 Validierungsdurchführung 638\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.1 Ergebnisunsicherheit 638\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.2 Wiederholpräzision 639\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.3 Vergleichspräzision 639\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.4 Qualitätsregelkarte (Kontrollkarte) 640\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.5 Ringversuche 640\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.6 Arbeitsbereich 640\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.7 Linearität 641\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.8 Wiederfindung 641\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.9 Nachweisgrenze 642\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.10 Bestimmungsgrenze 642\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.11 Verfahrenskenndaten bei Kalibrierverfahren 642\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.12 Robustheit 642\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.3.13 Spezifität 644\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.5.4 Validierungsbericht 644\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.6 Dokumentation 645\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.7 Hinweise und Anmerkungen 645\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.7.1 Mitgeltende Unterlagen 645\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.7.2 Anmerkungen 645\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA2.8 Anlagen 645\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA3 Definitionen und Erläuterungen von Begriffen aus den Bereichen „Validierung“ und „Qualitätssicherung“ 647\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eStravos Kromidas und Roman Klinkner\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA4 Englische Übersetzung einiger wichtiger Begriffe zum Komplex „Validierung“ (Auswahl) 689\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA5 Register der Rechenbeispiele 691\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA6 Statistische Tabellen 693\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA7 Literatur 703\u003c\/p\u003e \u003cp\u003eA8 Sachregister 711\u003c\/p\u003e \u003cp\u003e \u003c\/p\u003e","brand":"Wiley-VCH Verlag GmbH","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":52151438704983,"sku":"9783527329380","price":999.99,"currency_code":"GBP","in_stock":false}],"url":"https:\/\/bookcurl.com\/products\/handbuch-validierung-in-der-analytik-9783527329380","provider":"Book Curl","version":"1.0","type":"link"}